Xeroderma est cliniquement caractérisé par de sévères manifestations cutanées dont une fréquence élevée de cancers sur les zones exposées aux UV.
Il n'y a pas de traitement à long terme en dehors d'une protection par rapport à la lumière solaire (par crème ou vêtements spéciaux), de l'utilisation de rétinoïdes qui préviennent l'apparition de nouveaux cancers mais ont de nombreux effets secondaires ou dans les cas extrêmes, la greffe (autogreffe) de peau. Cependant les zones greffées sont génétiquement sensibles aux UV.

La déficience du système de réparation de l'ADN dans des cellules xerodermiques peut-être corrigée in vitro par introduction des gènes convenables à l'aide de vecteurs rétroviraux .

Lorsqu'il y a une anomalie de la peau trop importante, les patients peuvent avoir recours à une thérapie génique comme il est expliqué par le schéma suivant. (en cours d'expérimentation)

   Actuellement, le terme de thérapie génique recouvre deux techniques thérapeutiques biotechnologiques :

Utilisation d'un gène comme médicament pour faire exprimer une protéine thérapeutique, ce qui pallie un dysfonctionnement génétique. Réparation des gènes, l'équivalent d'une microchirurgie génique pour des corrections comme ce qui était envisagé au tout début de la thérapie génique mais qui ne semble pas actuellement réalisable.
[ Principe simplifié de la thérapie génique, avec utilisation d'un gène thérapeutique]

    L' utilisation à l'origine de la thérapie génique visait surtout à corriger les maladies héréditaires monogéniques, telles l'hémophilie (mauvaise coagulation du sang) ou les myopathies bien connues grâce au Téléthon, mais les espoirs suscités par cette nouvelle technique se sont vite répandus aux maladies acquises, telles les cancers ou la maladie de Parkinson. L'essentiel des recherches actuelles portent sur l'élaboration de vecteurs efficaces et sûrs.

L'avènement de la thérapie génique

Au début des années 80 a été développé le génie génétique qui a permis la maîtrise de nouveaux procédés techniques au niveau cellulaire, comme d'explorer le génome humain. Celles-ci ont permis en 1990, le début des premiers tests cliniques de la thérapie génique.

     Ces approches innovantes apparaissent comme une nouvelle étape fondamentale dans l'histoire de la médecine. En effet, elles permettent  de contrer directement les causes de la maladie plutôt que de s'attaquer seulement aux symptômes . Elles sont donc comparables à la mise au point de vaccin dès la fin du XIX ème siècle ou à la découverte des antibiotiques. C'est pourquoi on peut parler actuellement de véritable révolution médicale : il émerge une nouvelle façon d'appréhender les maladies.

La première réussite ?

     La thérapie génique relève encore seulement du domaine expérimental. On ne peut pour l'instant que parler de résultats en terme d'essais cliniques.

    Toutefois, en décembre 1999, après des années de recherches et de doutes, est survenu le premier succès probant par l'équipe du professeur Alain Fischer de l'unité Inserm U429. En effet, des "enfants bulles", c'est-à-dire atteints d'une grave maladie génétique du système immunitaire combinée sévère (DICS) liée au chromosome X, ont pu être soignés, au moins temporairement, par la thérapie génique. Ces enfants ne devaient pas être en contact avec le moindre antigène, c'est pourquoi, ils étaient confinés dans des bulles protectrices sous atmosphère stérile.

Cet essai réalisé en France, à l'hopitâl Necker, consistait à prélever des cellules souches de la moelle des patients, d'y introduire un gène fonctionnel en laboratoire,  puis de les réinjecter à ces mêmes patients. Ainsi, ces enfants étaient capables de se défendre contre les antigènes extérieurs par l'expression du gène introduit.     Cette réussite apporte de nombreux espoirs, mais il lui reste encore à faire ses preuves sur le long terme à l'image de la thérapie génique, aussi bien sur le plan technique que sur le plan éthique et législatif.

La thérapie génique germinale aurait pour but d'aller plus loin que le soin du malade : elle permettrait d'empêcher la transmission de la maladie à la descendance. Elle relève aujourd'hui du domaine de l'irréalisable, ou presque. En effet, un transfert de gènes dans un embryon extrêmement précoce est nécessaire. Cela implique un diagnostic préimplantatoire afin de trier sélectivement les embryons, et donc de séparer ceux qui nécéssiteraient un traitement de ceux qui seraient porteurs d'un génome sain. Cela pose de gros problèmes d'éthique car on pourrait dériver vers des pratiques eugéniques en relation avec la tendance actuelle d'expliquer tous nos comportements sociaux par des facteurs génétiques. Les prétendues recherches sur l'infidélité conjugale, l'hérédité de l'intelligence ou d'autres encore pourraient venir alimenter des thèses racistes.

Thérapie génique embryonnaire 

Pour l'instant, l'expérimentation de cette méthode n'est pas autorisée. En effet, l'expérimentation sur des embryons pose de gros problèmes éthiques : il s'agit d'expérimenter une vie (qui, si on la laissait se développer, donnerait un homme), de l'exploiter et de la tuer.

Une polémique a débuté à ce sujet aux Etats Unis fin 1998 quand un chercheur a demandé l'approbation d'un protocole de recherche de thérapie génique in utero sur l'alpha-thalassémie (maladie du sang). Il voudrait réaliser son expérience sur des fœtus porteurs dont les mères auraient décidé d'avorter mais il n'utiliserait ces fœtus qu'après l'avortement. Ce projet est pour le moment en suspens. Plusieurs années de recherche sur l'animal sont d'abord nécessaires avant de pouvoir envisager l'expérience mais il a semblé nécessaire de demander l'autorisation immédiatement afin de laisser le temps au comité chargé d'examiner le projet de discuter. En Europe, ce genre de projet semble inconcevable pour l'instant.

Définition :

La thérapie génique consiste à introduire dans une cellule cible un gène d'intérêt thérapeutique afin qu'il produise une protéine manquante (cellule déficiente) ou un signal qui conduira à la mort cellulaire (cellule infectée ou cancéreuse).

Elle est basée sur la construction de vecteurs de transfert de gènes permettant l'administration de gènes thérapeutiques aux cellules cibles du patient. Elle permet de conférer, par exemple, la capacité aux cellules cibles d'agir comme des réservoirs de protéines thérapeutiques, de modifier les fonctions cellulaires ou les programmes de développement, d'empêcher l'apoptose, de sensibiliser des cellules malades à des agents thérapeutiques, ou d'induire la mort cellulaire.

La méthode en 4 étapes : 

- Isoler et cloner le gène d'intérêt thérapeutique .

Les connaissances du génome humain sont suffisantes pour réaliser cette étape sans difficulté

- Réaliser un vecteur chargé d'amener le transgène dans le noyau cellulaire .

Le vecteur est généralement un virus

Pour produire des vecteurs viraux , on utilise des cellules modifiées, dites d'encapsidation . Normalement, ces cellules expriment de façon stable les protéines virales formant la capside. En absence de génome viral, elles ne produisent que des particules virales vides.

    L'introduction dans ces cellules d'une construction génétique contenant le génome viral porteur du gène thérapeutique conduit à la formation de particules virales complètes contenant le vecteur.

- Administrer le vecteur selon un protocole :

- Vérifier l'intensité et la durée de l' expression du gène thérapeutique ainsi que les éventuels effets secondaires.

Comment un virus ou un vecteur viral pénètre dans les cellules :

A) Pour infecter une cellule, la particule virale se fixe d'abord à la membrane cellulaire. Les gènes viraux sont libérés dans le noyau et, qu'ils soient intégrés ou non au génome cellulaire , ils utilisent la machinerie de réplication de la cellule pour produire de nouvelles particules virales. Ces dernières pourront aller infecter d'autres cellules.

B) Lorsque le virus est modifié pour être utilisé comme vecteur de transfert, les gènes codant pour les protéines virales sont remplacés par le gène d'intérêt thérapeutique. Ce vecteur pénètre dans la cellule de la même façon que le virus naturel. Il permet la synthèse de la protéine d'intérêt thérapeutique , sans production de particules virales. 

Source :   La Recherche, n°315, décembre 1998